非酒精性脂肪肝与肝癌关系的研究进展
2015-12-25

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD),是一种无过量饮酒史,患者饮用乙醇量介于少量(男性 < 140g/ 周,女性<70g/ 周)和过量(男性 > 280g/ 周,女性 >140g/ 周)之间,主要以肝实质脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合症。根据其发展进程不同,其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝 (NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH) 及其相关肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。

HCC 是世界上第五大最常见的恶性肿瘤,在癌症相关死亡中居第二位。HCC 的主要病因为 HBV、HCV 的感染、酒精性肝病,随着饮食结构和生活方式的改变,临床 NAFLD 相关的 HCC 发病率有上升趋势。本文主要综述 NAFLD 发展至 HCC 的危险因素及相关机制的研究进展。

1 NAFLD 与 HCC 的关系

NAFLD 患者无临床症状,或仅有轻度至中度的肝细胞气球样变,而发展到 NASH 阶段,可进一步发展为肝硬化,甚至终末期 HCC。Ascha 等研究了 195 例 NASH 相关的肝硬化患者,在随后平均随访 3.2 年内,有12.8% 患者发展为 HCC。肝硬化是肝癌的重要病因,但 NAFLD 可直接致癌而不经过肝硬化阶段。

动物实验中证实,NASH 可不经肝硬化阶段发展为 HCC。Ertle 的研究中,与 NAFLD 和 NASH 相关的 HCC 患者有 41.7% 没有肝硬化的表现。 NAFLD 为隐原性肝硬化的最主要病因。70% 隐原性肝硬化由 NASH 导致,进展为肝癌可能是 NASH 自然病史一部分。发展为隐原性肝硬化后,80% 患者已经不具备 NASH 的肝脏炎性活动和皮脂腺病的特征。有报道是针对美国 163 例肝病患者,105 例最终确诊为 HCC,其中丙型肝炎患者占 51%,29% 为隐原性肝病患者,在隐原性肝病患者中有 13% 与 NAFLD 有关。

2 NAFLD 发展至 HCC 的危险因素

2.1 年龄、性别

男性 NAFL 发病高峰出现在 40 - 60 岁,女性发病高峰出现在 50 -70 岁,男性脂肪肝患病率显著高于女性。NAFLD 在一般人群中的发病率可达 20% - 30% 。

2.2 糖尿病

部分糖尿病患者因自身胰岛素抵抗导致脂质代谢障碍,使其体内的胰岛素和脂肪酸不能很好地被利用,脂蛋白合成出现障碍,脂肪酸在肝内存积,形成非酒精 性脂肪肝。具有胰岛素抵抗的糖尿病患者体内胰岛素含量较高,脂肪酸的线粒体氧化过程受抑制,肝脏在慢性炎症的反复刺激下,易发生癌变。 有学者报道 NAFLD 患者与其他隐原性肝病患者在糖尿病、BMI>=30、高脂血症三个指标上比例分别为 93% vs25%,93% vs12.5%,29% vs6%(P<0. 001),糖尿病患者中,NAFLD 的肝组织活检检出率达74%。Davila 等报道的 2061 例 HCC 患者,糖尿病患者 HCC 患病率增加了 3 倍。 Lai 等报道了台湾地区的一项 2 型糖尿病能增加 HCV 阴性患者 HCC 发生的危险性的研究,表明 2 型糖尿病对HCC 的发生有独立的危险性作用。

2.3 肥胖

肥胖可以加重很多癌症的恶化,肥胖作为独立危险因素可使患肝癌的概率增加 1.5 -4.O 倍。Calle 等报道了一项包含 90 万美国人,随访 16 年的前瞻性 研究,发现体重指数 ( body mass index,BMI)≥35 的男性和女性的肝癌发病率是 BMI 正常个体的 4.52 倍和1.68 倍。有报道在 1293 例原发性肝癌患者中,伴发 NAFLD 的有 75 例,占 5. 8%,BMI 的相对危险度 (RR)达 4.OIO(P<0.05),是影响预后的唯一独立危险因素。

在一项针对 301 例肝癌行肝脏切除术患者中,18 例隐原性肝硬化患者中肥胖和 2 型糖尿病分别占50%,56%,高于酒精性肝病患者中的 17%,17% 和慢性病毒性肝炎患者中的 14qo,11%。Yang 等通过具有遗传性肥胖的 ob/ob 小鼠实验,证实在 NAFLD 的早期阶段,在没有肝纤维化和肝硬化的情况下,即出现肝细胞增生和肝肿大的癌前病变。 但 NAFLD 本身是否就是一种癌前状态,尚待研究。在瑞典,美国,丹麦和韩国等报道了在肥胖患者中,HCC诊断率增加 1.5-3.6 倍。

2.4 病毒感染

脂肪肝作为慢性病毒性感染的并发症之一,并非罕见。Cholet 等针对 340 例未经治疗的 HBV 患者分析其脂肪变的原因发现与 BMI 增高,3 型 HCV 病毒感染密切相关。

2.5 其他危险因素

其他 NAFLD 的危险因素,也包括高血压,高脂症,ALT 升高,AST/ALT>1,血小板计数减少等。NAFLD 患者体内铁代谢失调,肝吸收 Fe2 增加,产生大量活性氧促 (ROS),加强氧化应激,诱发肝细胞炎性反应,甚至造成肝细胞死亡。Sorrentino 等证实铁蓄积是 NASH 相关的肝硬化患者 HCC 发生的危险因素。

3 NAFLD 的促癌机制

NAFLD 的发病机制至今仍不清楚,广为接受的是“二次打击”学说,以胰岛素抵抗为核心导致肝脏脂肪变性,脂质沉积,为 NAFLD 发病的首次打击。而在此基础上的氧化应激和脂质过氧化为肝脏损伤的第二次打击。NASH在各种因素的影响下,可能进一步致癌。

3.1 胰岛素抵抗和炎症

NAFLD 患者胰岛素抵抗 (IR) 贯穿于第二次“打击”的始终,最终导致线粒体 DNA 损伤。IR 和线粒体功能损伤等导致的氧化应激激活了核转录因子 -KB(NF-KB) 炎症通路,引起肝细胞损伤、炎症和坏死。 一方面,C -Jun 氨基末端激酶 (JNK) 激活可引起 IR,促进肝脂质沉积;另一方面,肝脏氧化应激可通过 JNK通路激活引起炎症和肝损伤。所以,阻断 NF-KB 和 JNK 炎症途径,可以起到治疗 NAFLD 的作用。

研究证实炎症在 NAFLD 病变中起着重要作用。肝组织脂质沉积,氧化作用增强,脂质过氧化物 (LPO) 的生产以及各种炎症因子的释放,促进 NASH 的发生和发展。炎症的产生能够促进致癌物质的产生,并且肝脏长期处于炎症状态将会引起肝癌的发生。