2014年脂肪性肝病临床研究进展
2015-12-25

作者: 段晓燕,范建高

全文发表在中华肝脏病杂志,2015年第23卷第1期

【关键词】 酒精性;非酒精性;脂肪肝

Clinical research advances of fatty liver disease in 2014   Duan Xiao-Yan, FAN Jian-Gao

Key word】Alcoholic; Nonalcoholic; Fatty liver

First author’s addressDepartment of Gastroenterology, Xinhua Hospital, Shanghai JiaoTong University School of Medicine, Shanghai 200092, China

Corresponding author: FAN Jian-Gao, Email: fanjiangao@gmail. com

         脂肪性肝病包括酒精性肝病(Alcoholic liver disease,ALD)和非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD),二者都是全球常见的慢性肝病,疾病谱包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎和肝硬化。本文将从以下几方面介绍2014年脂肪性肝病临床研究进展。

         一、流行病学、危险因素和自然史

        肝病是全球疾病死亡的重要原因之一,在我国尤其严重。尽管病毒性肝炎已得得有效的控制,ALD和NAFLD患者却在以惊人的速度增长[1]。香港学者Wong[2]等进行了一项基于人群的前瞻性队列研究,采用磁共振氢波谱测定肝内甘油三酯含量,瞬时弹性成像技术评估肝纤维化程度。结果显示在3-5年内13.5%成人发生NAFLD,但是重度脂肪肝或进展性肝纤维化患者仍较少见。

        代谢综合征是NAFLD发生的最重要危险因素。Hyysalo[3]等采用积分验证结合肝活检进行了一项基于人群的研究,结果显示45-74岁芬兰受试者非酒精性脂肪性肝炎(NASH)发病率接近5%。一项回顾性队列研究评估了2002-2012年间美国成人肝移植候选名单中肝细胞肝癌(HCC)的病因,共有61863例成人接受肝移植,其中10061例为HCC。NASH是仅次于HCV感染成为HCC相关肝移植的第二大病因[4]

       根据来自美国成人肝移植数据库的资料,自2004年起成人NASH患者等待肝移植的数量成倍增加。然而,NASH患者不大可能接受到肝移植,与HCV感染、ALD或二者并存者相比,NASH患者不太可能在移植等待期生存超过90天[5]

       NAFLD患者心血管疾病及肝脏相关死亡风险较高,新近一项随访33年的临床研究显示,NAFLD炎症活动度积分(NAS)不能预测总体死亡率,但肝纤维化等级可预测NAFLD的总体死亡率及疾病特异性死亡率[6]。美国儿童消耗的热量27%来自高脂和高糖快餐。进餐高热卡饮食次数的增多独立于热卡含量和体重增加,促进肝内及腹部脂肪积聚,然而增加进食量并无此效应[7]。在NASH患者中,绝经前女性与男性相比肝纤维化程度更重,而绝经后女性肝纤维化程度则与男性相似。该现象可以用雌激素抗肝纤维化作用来解释[8]

        NAFLD的自然史引人关注。McPherson [9]等对间隔1年以上进行过2次肝活检的108例NAFLD患者进行分析,其中81例(75%)为NASH,27例为单纯性脂肪肝,2次肝活检间隔1.3-22.6年,中位值6.6年。随访显示,45例患者(42%)有肝纤维化进展,43例(40%)无肝纤维化,而20例(18%)肝纤维化消退。单纯性脂肪肝组和NASH组肝纤维化进展者所占比例并无显著差别(37%对43%,P=0.65)。10例单纯性脂肪肝进展为肝纤维化(1级3例、2级5例、3级2例),基线单纯性脂肪肝者44%进展为NASH。在27例基线单纯性脂肪肝患者中6例先进展为NASH,第三次肝活检发现间隔纤维化(3级)。有肝纤维进展的单纯性脂肪肝患者随访中80%新发糖尿病,而无肝纤维化进展者糖尿病的发病率仅为25%。

        二、发病机制和基因多态性研究

        目前从单纯性脂肪肝向脂肪性肝炎过渡的分子机制仍未完全阐明。新近研究显示,酸性鞘磷脂酶(acid sphingomyelinase,ASMase),一种通过水解鞘磷脂产生酰胺的重要溶酶体酶,为调节肝脂肪变、纤维化和脂毒性的关键信号通路(包括内质网应激、自噬和溶酶体膜通透性)的激活所必需。此外,ASMase调节蛋氨酸循环和磷脂酰胆碱动态平衡,参与脂肪性肝炎两个关键事件调控的甲基化反应、抗氧化防御和细胞膜完整性的改变[10]。提示靶向ASMase与恢复甲硫氨酸代谢和磷脂酰胆碱水平可能有助于脂肪性肝炎的治疗。

       以往研究显示维生素D缺乏参与NAFLD/NASH的发病机制,但存在样本量小或者NAFLD诊断仅靠肝酶或肝脏超声等缺陷,Bril [11]等采用磁共振波谱法测量肝脏脂肪积聚,双能量X线吸收法测定全身脂肪含量,并通过肝活检评估肝病严重程度。结果显示,血浆维生素D水平与胰岛素抵抗、肝脏脂肪含量以及NASH严重度无关。脂质新生在NALFD发病中起一定作用,NAFLD患者游离脂肪酸(FFAs)合成增加,夜间血浆FFAs水平较高,即使空腹时脂质新生也不能受到抑制[12]。提示脂质形成可能是NALFD的治疗靶点。促甲状腺激素(TSH)可通过上调SREBP-1c活性进而增加肝内脂肪含量参与NAFLD发病,NAFLD患病率随着血液TSH水平的升高而增加[13]

       胰岛素抵抗在NAFLD发病中起重要作用。新近研究显示,NASH和单纯性脂肪肝的肝脏胰岛素抵抗类似且胰岛素分泌无显著差异,但是前者高胰岛素血症和脂肪组织胰岛素抵抗更严重,二者肝脏的胰岛素清除率均下降至低于30%。肝脏胰岛素清除率下降与肝脏炎症、气球样变和纤维化无关。然而,更严重的组织学炎症和气球样变与全身胰岛素清除率进行性下降有关 [14]

       饮酒可破坏肠粘膜上皮屏障并导致肠道渗透性增加,细菌内毒素、脂多糖可通过激活Toll样受体(TLR4)促进肝脏炎症从而参与ALD发病[15]。抑制热休克蛋白90(HSP90)可降低酒精诱导的肝脂肪变和促炎细胞因子释放,进而抑制酒精性肝损伤[16],对细菌感染易感是ALD的一个特征。程序性细胞死亡1(Programmed cell death 1,PDCD1,PD1)、T细胞免疫球蛋白域与粘蛋白域蛋白3(T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3,TIM3,也称甲型肝炎病毒细胞受体2,HAVCR2)和它们各自的配体-CD274(也称为PDL1)和半乳凝素9是调节保护性免疫之间的平衡与宿主免疫介导的损伤的抑制性受体,其持续的超表达可促进免疫疲劳和麻痹。急性酒精性肝炎(acute alcoholic hepatitis,AAH)患者抗菌免疫反应受损,这些患者的淋巴细胞表达高水平的免疫抑制性受体,产生低水平的IFNγ,并且由于长期内毒素暴露使IL10产生增加[17]。通过阻断PD1和TIM3可能使这些效果受到抑制。

        TM6SF2 rs58542926是一种低频变异,对NAFLD有适度影响,携带T等位基因者更易发生肝细胞脂质沉积和NASH[18]。TM6SF2 E167K变异体携带者更易发生NASH,但可防止心血管疾病的发生[19]。含Patatin样磷脂酶域蛋白3(patatin-like phospholipase domain containing 3,PNPLA3)I148M变异与NASH患者的代谢应激反应表型相关[20]。PNPLA3 rs738409 C >G多态性不仅与脂肪性肝炎、肝纤维发生风险相关,而且与NAFLD患者HC有关[21]。神经聚糖不仅在神经元组织表达,而且在肝脏也有表达,其rs2228603位点多态性是酒精性肝病,而不是HCV感染者发生HCC的危险因素[22]

        三、NAFLD与肝外疾病

        越来越多的证据表明,NAFLD特别是NASH,是发生心血管疾病、2型糖尿病、慢性肾病和结直肠腺瘤等疾病的危险因素[23]

       1.心血管疾病:NAFLD被认为可增加心血管疾病的发生风险,而新近的一项研究表明,无过度饮酒者肝酶升高可能与亚临床心肌损伤有关[24]。在NAFLD患者中,较高的心外膜脂肪厚度与肝纤维化的严重程度密切相关,肝纤维化程度越重其心脏形态和功能改变越显著[25]。将近50%高血压患者有NAFLD,但是否长期脂肪肝可增加高血压发生风险还不清楚。为此,Sung[26]等进行了一项回顾性队列研究,纳入11448例基线无高血压的患者,随访5年。结果证明脂肪肝与高血压发病风险增加有关。具有NAFLD的无症状的肥胖儿童早期的左室舒张和收缩功能存在障碍,而这些异常在那些NASH患者中更重要[27]

       2.少肌症:Hong等[28]对参加韩国肌萎性肥胖研究(Korean Sarcopenic Obesity Study,KSOS)(一项进行中的前瞻性队列研究)的452例看起来健康的成年人进行研究,探讨NAFLD与少肌症之间的关系。将腹部CT测量的肝衰减指数(LAI)作为NAFLD的诊断参数,采用双能X线骨密度仪(DXA)测得骨骼肌质量指数(SMI)[SMI(%)=总骨骼肌质量(kg)/体重(kg)×100]来诊断少肌症。在调整了年龄和性别后,SMI和LAI均与稳态模型评估的胰岛素抵抗(HOMA-IR)、超敏C反应蛋白(hsCRP)以及臂踝脉搏波速度(baPWV)(动脉硬度的指标)呈负相关。此外,SMI和LAI均与高密度脂蛋白胆固醇呈正相关,而与甘油三酯、丙氨酸氨基转移酶(ALT)和总的体脂含量呈负相关。多元回归分析显示,在调整了可能的混杂因素后,与SMI在最高四分位数的人群相比,最低四分位数人群患NAFLD的比值比(OR)是5.16(95%可信区间,1.63-16.33)。

        四、饮酒与NAFLD

       酒精滥用对NAFLD的影响一直存在争议,几项横断面研究显示少到适量饮酒对脂肪肝有益,Moriya[29]等分析了饮酒与脂肪肝的纵向关系。研究纳入5297例日本人(男性3773例),2003年开始研究,2004-2006年至少随访1次。超声评估脂肪肝。结果显示,在基线,1179名男性(31.2%)和235名女性(15.4%)有脂肪肝;2802名男性(74.2%)和436名女性(28.6%)有饮酒。在最近的随访中,2594名男性中348名(13.4%)和1289名女性中101名(7.8%)新发脂肪肝;1179名男性中285名(24.2%)和235名女性中70名(29.8%)证实脂肪肝消退。对肥胖、体育锻炼和吸烟进行调整后,在男性,饮酒0.1-69.9克/周(OR=0.79 ,95%可信区间0.68-0.90]),饮酒70.0-139.9克/周(OR=0.73,95%可信区间0.63-0.84),饮酒140.0-279.9克/周(OR=0.69,95%可信区间0.60-0.79)和饮酒大于280.0克/周(OR=0.68,95%可信区间0.58-0.79)与脂肪肝呈负相关关系;对女性而言,饮酒0.1-69.9克/周和饮酒70.0-139.9克/周与脂肪肝同样也呈负相关关系。提示轻到中度饮酒甚至有时过量饮酒尤其对男性可延缓脂肪肝的发生。一项荟萃分析研究也显示适度饮酒可降低NAFLD的发病风险[30]

        五、诊断

        肝活检仍是诊断脂肪性肝病的金标准,磁共振、肝脏瞬时弹性成像等技术在疾病诊断中的应用仍处于摸索阶段。一些血清生物标志物可能有助于判断肝病的严重程度,但仍需要大量临床研究证实。

       不行肝活检很难确定NAFLD的不同分级,在爱丁堡2型糖尿病研究中,研究者调查了现有的五种无创诊断肝纤维化指标的一致程度。研究纳入基于人群的60-74岁接受过肝脏超声检查的831例2型糖尿病患者,计算AST/ALT,ALT与血小板比值指数(APRI),欧洲肝纤维化(ELF),Fibrosis-4积分(FIB4)和肝脏硬度测量值(LSM)。结果发现诊断肝纤维化的5种生物标记研究之间的相关性很差,每种指标的前5%对无进展性肝病者有很好的一致性,但对有进展性肝病者一致性较差[31]。磷磁共振波谱(MRI)在NAFLD的不同阶段显示了不同的生物化学变化,因而能很好地准确诊断NASH[32]。磁共振弹性成像(MRE)预测进展期肝纤维化准确性高,可望用于NAFLD进展期肝纤维化的无创诊断[33]

        NAFLD或NASH患者,脂肪组织胰岛素抵抗而非肝脏胰岛素抵抗以及肝脏甘油三酯含量是患者血浆转氨酶升高的主要因素。不管ALT正常或升高,NASH的严重程度是相似的,提示血浆转氨酶水平在临床诊疗中容易产生误导作用[34]。CXCL10,一种促炎细胞因子,其过度表达与肥胖和2型糖尿病正相关,Zhang[35]等研究证实CACL10在实验性脂肪性肝炎发病中起关键作用。NAFLD患者血清IgA水平常常升高,它是进展性肝纤维化的独立预测指标[36]。血浆细胞角蛋白(CK-18)在诊断NAFLD和肝纤维化时具有高度的特异性,但由于其灵敏度有限,因而不足以作为NASH分级的筛选指标[37]

       六、治疗

       改变生活方式仍然是NAFLD的一线治疗方案。一项回顾性研究显示,每周≥250分钟的适度至剧烈运动可通过降低炎症反应、氧化应激以及改善脂肪酸代谢进而改善肥胖男性的脂肪肝[38]。但对于重度肥胖患者,生活方式干预效果并不理想。今年美国肝病年会上来自法国的一项前瞻性研究提出,对于活检证实为NASH的肥胖患者,生活方式干预治疗失败后,减肥手术可作为一线替代治疗方案[39]。世界胃肠病学组织NAFLD/NASH全球指南推荐以减重5%至10%作为目标,并且将日常饮食热量减少25%。含不同宏量营养素组分的适度限制热量的饮食与极低热卡饮食相比会发挥更好的治疗效果[40]。此外,咖啡摄入量较高的人群,不管其咖啡因含量高低均与其肝酶水平较低有关[41]

       n-3多不饱和脂肪酸可改善胰岛素抵抗并减少肝脏脂肪生成和炎症反应,乙基-二十碳五烯酸(EPA-E)是一种合成的多不饱和脂肪酸,可治疗高甘油三酯血症。一项多中心、前瞻性、双盲、随机、安慰剂对照的EPA-E治疗NASH的2b期临床试验显示,EPA-E对NASH组织学改善无效,但可降低受试者甘油三酯水平,且未增加任何不良反应[42]

        一项随机双盲安慰剂对照试验显示,二十二碳六烯酸(DHA)联合二十碳五烯酸(EPA)可通过DHA富集于红细胞降低NAFLD患者肝脂肪含量[43]。依泽替米贝是胆固醇吸收选择性抑制类药物,一项最新随机试验采用MRI和MRE评估该药对NASH的治疗效果,结果显示其并不能显著减少肝脂肪含量[44]

       维生素D可作为抗纤维化治疗的一种选择用于具有特定维生素D受体(VDR)多态性的患者,而VDR多态性可能影响维生素D的治疗效果[45]。糖尿病常与NAFLD相伴发生,一项回顾性研究资料显示,诊断肝硬化后持续应用二甲双胍可使死亡风险降低57%,如无特殊禁忌则二甲双胍可持续用于伴有肝硬化的糖尿病患者[46]

        美国多中心随机安慰剂对照前后肝活检的临床试验显示,141例接受奥贝胆酸治疗72周的患者比安慰剂组(142例)更能有效改善NASH患者的肝组织学损伤(45%对21%),但奥贝胆酸组瘙痒的发生率高于23%(对照组仅为6%)[47]。2014年美国肝病年会上,一项英国的随机双盲多中心安慰剂对照临床试验显示,泼尼松龙仅能将重症酒精性肝炎患者28天死亡率降低39%,但其治疗益处随着时间延长并未增加,而己酮可可碱则对善重症酒精性肝炎的治疗无帮助。

       总之,脂肪性肝病是一种全球第一大慢性肝病,发病率仍在增加,单纯脂肪肝已不再是一种良性疾病,它可进展到NASH和进展期肝纤维化。脂肪肝的肝外表现种类繁多,可能是多种疾病的肝脏表现,亦可能是多种疾病的根源。至今尚无很好的无创诊断脂肪性肝炎和肝纤维化的方法,治疗上新药仍在探索中。今后仍应该鼓励多学科协作,以使脂肪肝的研究更加深入。

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作者单位:200092 上海交通大学医学院附属新华医院消化内科

段晓燕,女,35岁,医学博士

通信作者:范建高,Email: fanjiangao@gmail.com