非酒精性脂肪性肝炎疗法在2019年将有哪些突破?
2019-01-17

据美国国立卫生研究院(NIH)统计,在美国有3000万名非酒精性脂肪肝(NASH)患者,这代表着巨大的未满足医疗需求。NASH目前没有获批疗法。目前有四家公司治疗NASH的在研药物接近了递交新药申请的终点线。2019年,NASH疗法开发领域值得关注,因为吉利德科学(Gilead Sciences),GenFit和Intercept Pharmaceuticals公司的3期临床数据即将公布。今天的这篇文章里,我们将和读者介绍NASH在研疗法的近况。

 

多项3期临床试验即将公布结果

 

吉利德科学的selonsertib的3期临床数据预计将在2019年第一季度公布。Selonsertib是一种细胞凋亡信号调节激酶1(ASK1)抑制剂。ASK1是在氧化应激环境下促进炎症、细胞凋亡和纤维化的一种蛋白。氧化应激在健康状况下通常水平比较低,但是在很多病理情况下会升高,例如NASH。Selonsertib目前在名为STELLAR 3和STELLA 4的两项3期临床试验中接受检验,如果结果积极,吉利德科学可能在今年下半年递交新药申请,在2020年可能获批。

 

奥贝胆酸(obeticholic acid, OCA)是Intercept公司的Ocaliva疗法的有效成分。OCA是一种胆酸的类似物,它能够与类法尼醇X受体(FXR)相结合,参与胆酸代谢和胆固醇代谢等重要代谢过程。它在2016年已经获得FDA批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)。Intercept希望能够将这款药物的适应症扩展到NASH。OCA目前正在名为REGENERATE的3期临床试验中接受检验,治疗尚未出现肝硬化的NASH患者。试验结果有望在2019年第一季度公布。

 

 

 

法国生物技术公司GenFit的在研药物elafibranor的3期临床结果可能会在2019年末公布。Elafibranor是一款PPARα/δ双重激动剂,PPARα/δ是调控机体新陈代谢方面的重要转录因子,在脂肪代谢和胰岛素抗性方面都有重要作用。

 

 

 

艾尔建(Allergan)公司的cenicriviroc是一款强力免疫调节剂,它能够阻断趋化因子受体CCR2和CCR5的功能。而这两个受体在NASH的炎症和纤维化信号通路中起到重要作用。根据clinicaltrials.gov的数据,这款疗法的3期临床试验AURORA的结束时间在2020年9月。

 

 

 

NASH疗法3期临床试验的主要终点和对患者的影响

 

 

FDA最近发布了对NASH药物开发的指导草案。该指导草案对NASH疗法的3期临床试验的主要终点做出了建议。由于NASH的疾病进展缓慢,所以依靠疾病发展到肝硬化的时间或者患者生存期等传统临床终点的临床试验将会耗费很长时间。因此,FDA认为可以使用肝脏组织学特征来作为预测临床疗效的替代终点。FDA建议的替代终点包括:

 

1. 在组织病理学水平上脂肪肝炎消失(resolution of steatohepatitis),并且肝脏纤维化程度没有进一步恶化。脂肪肝炎消失被定义为没有脂肪肝病或者存在脂肪变性,但是没有脂肪肝炎。NAS评分在炎症方面为0-1,肝细胞气球样变(hepatocellular ballooning)方面为0, 脂肪变性方面可以为任何评分。 

 

2. 或者肝脏纤维化程度改善超过1级(依照NASH CRN 纤维化评分),并且脂肪肝炎没有恶化(定义为NAS评分在炎症、肝细胞气球样变和脂肪变性方面没有增加)。

 

3. 或者同时达到肝脏纤维化程度改善和脂肪肝炎消失。

 

 

 

 

有趣的是,上述四家公司的3期临床试验在试验主要重点的设计上有很大的不同。吉利德科学的STELLAR 3和4试验,以及艾尔建的AURORA试验的主要终点均为改善肝脏纤维化,同时脂肪肝炎没有恶化(FDA建议的第2项替代终点)。而Genfit的RESOLVE-IT试验的主要终点为脂肪肝炎消失