范建高教授谈NAFLD诊疗指南与临床实践的GAP
2019-01-27

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已逐渐成为我国第一大肝病。为应对这一日益流行的慢性肝病,规范筛查和诊治十分重要。2018年,中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精肝病学组发布了我国《NAFLD防治指南(2018 更新版)》,这是NAFLD领域的第三部指南。该指南指出,在众多NAFLD患者中,鉴别出具有进展风险的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)人群和显著肝纤维化人群至关重要。

 

Q:

是否所有疑似NASH的患者都需要进行肝活检,还是只针对指南中描述的高危人群?如果肝活检为阴性结果,是否能完全排除?

A:

到目前为止,肝活检仍是明确NAFLD 及其炎症损伤程度、肝纤维化分期的金标准。第一,至少 NASH 和早期肝纤维化的疾病诊断还没有无创指标能够取代。有些病例,如NAFLD合并转氨酶增高,而改变生活方式并没有使指标下降的患者,还是主张进行肝脏活检检查。第二,NAFLD合并代谢综合征,特别是合并血糖控制不好的 2 型糖尿病,患者可能在脂肪肝的基础上发生进展性肝纤维化、甚至早期肝硬化,此时常规的影像学检查并不能做出早期诊断,就需要肝活检的帮助。第三,多种损肝因素合并存在时,例如肥胖乙肝病毒携带者饮酒,肝活检能够给出相对客观、准确的评估意见。第四,临床诊断试验或临床治疗试验中,特别是在评估 NASH 和肝纤维化时,必须有肝活检结果的前后对照。

 

但是肝活检是抽样检查,反映的是5万分之一肝脏的状态,有时会出现抽样误差。临床医生是对整个肝脏、患者本人负责,而病理医生只对所呈现的肝活检标本的结果负责。所以,当病理描述及其结果与临床影像不相符时,临床医生应仔细分析、必要时甚至再次肝脏活检。而再次活检时,要强调在B超引导下,有足够的肝活检标本,同时标本的制作、染色要有质量控制。另外,病理医生关于肝活检脂肪性肝病诊断和鉴别诊断的知识还需要强化或提高。但出现阴性结果时,也不能排除标本确实是一个正常肝组织,而医生仅仅因为转氨酶升高就认为患者存在NASH。所以,肝活检病理诊断一定要跟临床、影像学以及患者的动态变化紧密结合,只有这样才能够提高病理诊断的价值。

Q:

目前研究报道的非创诊断技术是否能够代替肝脏活检?

A:

目前,非创诊断主要应用在以下几个方面。①结合病史、人体学指标、甚至胰岛素抵抗和代谢紊乱综合评估患者的损肝因素,此时非创诊断不能代替肝活检,但可帮助提高诊断价值;②基于磁共振成像(MRI)的质 子 密 度 脂 肪 分 数(PDFF)进行肝脏脂肪定量,其检测范围远大于肝活检,而且可以反复检测,因此从现有的临床病理研究结果来看,MRI-PDFF的诊断甚至可以取代肝活检;③ 关于基于肝脏瞬时弹性成像(FibroScan)的受控衰减参数(CAP)是否可取代肝活检,目前还有争议,但FibroScan检测确实可以应用于影像学、尤其是B超或磁共振诊断脂肪肝以后的巡防。

 

就炎症损伤、纤维化来说,到目前为止,我们还是认为要靠肝活检来确诊,除非可通过非创诊断技术能排除NASH和进展性肝纤维化。非创诊断技术目前主要还是用来减少肝活检的需求,用以提高诊断效率。

Q:

指南指出改变生活方式、积极消除危险因素是治疗NAFLD的基石。但应由谁来制定个体化的生活方式干预?如何监测并提高患者的依从性?

A:

个体化的生活方式干预主要是针对肥胖、酒精滥用、血脂紊乱、糖尿病及伴有相关肝损伤的患者。理论上,应该由专门医生提供。但在我国,目前主要还是由内分泌专科医生或肝病专科医生就一些简单的饮食、运动、不良行为进行干预。我们希望将来全科医生、特别是基层内科医生能够发挥更多的作用。

如何提高患者的依从性?应做到以下几点:① 患者在其信任的医生指导下,完成 1 年甚至 2年的强化和维持治疗方案,这就要求我们要借助一定的药物,甚至是安慰剂,来保证患者相信到医院就有药可用;② 采取奖励措施,让患者看到疾病的改善或恶化与其平时表现密切相关;③ 每3~6个月关注患者的血脂、血糖、血压和肝功能变化,尤其是通过 FibroScan 检测肝脏弹性和CAP,并及时告知患者。

Q:

瘦人患有脂肪肝是否需要减重?什么情况下需要减重手术?

A:

减重实质上是减少体内、尤其是内脏脂肪,未必是体重减轻。瘦人,即体重正常范围的人患有脂肪肝,如果患者确实存在胰岛素抵抗和糖脂代谢紊乱,则应进行减重。但这种减重不像重度肥胖患者,可能只是3%~5%的减重。对于瘦人脂肪肝患者,往往建议其进行人体成分测定,检测是否存在肌少症。对于肌少症患者,甚至可能要增加体重。

减重手术主要用于体质指数(BMI)大于27 kg/m2的个体。当患者的糖脂代谢紊乱指标通过改变生活方式以及内科药物干预、甚至多种药物联合治疗后还不能取得理想效果时,主张采取减重手术。

所以,减重手术严格意义上应叫代谢手术,未必只适用于重度肥胖、顽固性肥胖或长期肥胖患者。

Q:

目前有哪些推荐药物?对于达不到用药标准但又有疾病进展风险的患者,如何优选治疗药物?

A:

NAFLD患者往往合并糖脂代谢紊乱或显著胰岛素抵抗。如果患者在改变生活方式3~6个月后,其血脂、血糖、血压甚至转氨酶还没有恢复到正常范围,就必须处方相应药物。患者血压增高,优选血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;甘油三酯(TG)轻度增加,选用深海鱼油,但是显著增高(大于5.6 mmol/L)时,处方过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-α激动剂;胆固醇增高,处方他汀类药物;血糖增加、糖尿病,处方二甲双胍或吡格列酮;防治高血黏度、血小板聚集和血栓,需要处方阿司匹林。但对于NAFLD活动性积分(NAS)≥4,同时合并显著肝纤维化或进展性肝纤维化的患者,单纯生活方式干预或处方他汀、二甲双胍、深海鱼油等并不能有效缓解其肝损伤。所以,对于NASH、特别是炎症活动明显的患者,要处方抗炎保肝药物。

 

国外目前有一些抗炎保肝新药如奥贝胆酸等,但在我国尚不能广泛应用。对于合并有血脂紊乱的NASH患者,主张使用水飞蓟素和多烯磷脂酰胆碱。对于合并有胆石症、胆囊胆固醇结晶,特别是反复发生胆绞痛的患者,推荐选用熊去氧胆酸类药物。而药物性肝损伤更易发生在NASH患者,对于这些患者,我们可能会处方双环醇和(或)甘草酸制剂来防止炎症加剧以及慢加急性肝功能衰竭的发生。此外,还原性谷胱甘肽对药物性肝损伤可能也有疗效。

 

但对于NASH、特别是有进展性肝纤维化患者,目前尚缺乏有效的抗炎保肝药物能够常规推荐使用。所以主张这些患者加入到新药临床研究行列。只有我们做好新药的研发,勇于参与临床试验,才有可能在不久的将来,看到NASH、特别是进展性肝纤维化的有效治疗药物用于临床。