APASL2019热点丨Cenicriviroc治疗成人非酒精性脂肪性肝炎:CENTAUR 2b 研究2年分析
2019-07-10

非酒精性脂肪性肝脏病(NAFLD)是指在没有受到酒精的影响下,肝脏出现多余脂肪,这些脂肪逐渐侵袭肝脏健康组织,可进展至非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic Steatohepatitis,NASH),最终造成肝硬化,并可引发肝衰竭。目前,NAFLD发病率快速增长,有关NAFLD的研究也迅速增多,包括流行病学、危险因素、自然史以及无创性诊断方法。对于肝脂肪变性和NASH发生病理生理学机制,尚未阐明。

在本届APASL年会上,Tacke团队报道了一项运用趋化因子受体CCR2/5双重拮抗剂Cenicriviroc治疗成人NASH和肝纤维化的临床研究(CENTAUR)。

CENTAUR研究以肝硬化高风险的成人患者为受试者,评估了Cenicriviroc治疗NASH和肝纤维化的有效性和安全性(CENTAUR: NCT02217475)。CCR2/5拮抗剂Cenicriviroc是一种口服的强效免疫调节剂,对急性和慢性肝病动物模型具有抗炎和抗纤维化活性。研究表明,CCR2/5主要表达在单核细胞、巨噬细胞、库普弗细胞和肝星状细胞,当其被激活时,就促进这些细胞向肝脏的募集,诱导炎症反应和纤维化的发生。

该项IIb期、双盲、随机临床试验纳入了289例NASH患者,按2∶1∶1随机分配至A、B、C三组,分别治疗2年。A组(治疗组):Cenicriviroc 150 mg每日一次;B组:1年安慰剂+1年Cenicriviroc 150 mg每日一次; C组:2年安慰剂。所有患者的非酒精性脂肪性肝病活动度评分(NAS)均≥4,肝纤维化分期为1-3期,存在糖尿病或代谢综合征。

从研究结果来看,随机分组的289例成人中,52%为糖尿病患者,67%患有纤维化,分期均为2期-3期;213例受试者在2年临床试验结束后接受肝脏活组织检查。

试验结果显示,289例伴有肝纤维化的NASH患者中,Cenicriviroc与安慰剂相比,主要终点无显著差异,而两个关键的次要终点中,Cenicriviroc 组的肝纤维化有所改善,至少试验阶段未加重脂肪性肝炎恶化。

即2年随机试验结束后,Cenicriviroc治疗组和安慰剂治疗的受试者中达到肝纤维化≥1期改善且不伴有NASH恶化的比例相似:A组15%(15/99); C组:17%(9/54),但Cenicriviroc治疗组中的受试者达到≥2期纤维化改善且不伴NASH恶化者A组(11%)较C组(3%)比例更大。Cenicriviroc治疗受试者在2年后仍维持≥1期纤维化改善者A组(60%)较C组(30%)更多,其中基线纤维化分期≥3期的Cenicriviroc治疗受试者表现更明显(86%)。此外,相较于安慰剂组,Cenicriviroc治疗组患者的高敏C反应蛋白(CRP)和纤维蛋白原(fibrinogen)水平显著降低,且对肝酶没有不良影响。

各治疗组之间不良事件具有可比性。Cenicriviroc治疗组没有发生死亡事件。由此可见,Cenicriviroc耐受性良好,治疗1年后,相较于安慰剂组,绝大部分的受试者肝纤维化改善≥1期,且没有出现脂肪性肝炎的恶化。更重要的是,较高疾病活动度和疾病分期的患者身上观察到更大的治疗获益。

Cenicriviroc是一种口服CCR2/CCR5拮抗剂,它起初是作为抗病毒药物研发的,同时它可以阻断引起肝损伤和导致肝病的趋化因子受体。该药在2015 年被美国FDA授予改善 NASH 和肝纤维化的快速通道审评资格,也是一直以来被大家看好治疗NASH的潜在药物,但尚需进一步的临床研究证实其疗效和安全性。Cenicriviroc有望作为一种理想的候选药物,尽早用于治疗NASH。