脂肪肝与代谢密切相关危害日趋严重
2016-01-05

来源:中国医学论坛报  作者:上海交通大学医学院附属新华医院, 范建高 ;浙江省杭州市第六人民医院 ,施军平

      尽管在过去的一年里,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)诊治未取得突破性进展,但这些研究对我们的临床工作不乏有很好的启示。 

  流行病学 

  目前NAFLD在全球普通人群中的患病率约为20%~30%,且有逐渐增高趋势。 

  全球患病趋势 

  由于研究人群及样本量、研究方法不同,欧洲NAFLD患病率介于18%~78%。目前最受关注的是普通人群NAFLD患病率。来自欧洲的资料显示,成人NAFLD患病率为20%~24%,儿童为15%~20%。 

  美国的两项大型流行病学调查研究显示,1825例具有脂肪肝危险因素的人群中,磁共振质谱分析(MRS)对肝脂肪变的检出率为31%;在不明原因的肝酶升高者中,NAFLD检出率只有5.5%,提示当前有可能高估了NAFLD患病率。 

  在亚洲地区,普通人群的NAFLD患病率约为14%~30%。因此从整体上看,目前NAFLD在全球普通人群中的患病率约为20%~30%,且有逐渐增高趋势。 

  希腊学者分析了1991-2006年期间2049例肝活检组织学结果,表明脂肪性肝炎患者的比例在升高,而病毒性肝炎的比例在下降。台湾陈祁玲等的研究显示,HBV合并HCV感染者中NAFLD检出率显著高于普通人群。 

  病因谱改变 

  各地资料显示,肥胖、2型糖尿病、高脂血症等仍是NAFLD快速增加的主要原因,但病因谱发生了变化。以色列学者进行的研究表明,每天饮用功能 性饮料500 ml 以上连续6个月的人群,NAFLD患病率较正常人升高3倍(65%),且与饮料摄入量正相关,尽管患者并无肥胖、糖尿病和高血脂。 

  高尿酸被认为是代谢紊乱的一个重要表现,我国厉有名等的研究显示,高尿酸血症患者NAFLD发病率增高,且后者与尿酸水平正相关。 

  肝移植后的NAFLD 

  肝移植与NAFLD的关系是2009年几个重要学术会议关注的焦点。法国学者随访599例肝移植患者发现,NAFLD发病率为31.1%,其中 53%为轻度肝脂肪变,29%有窦周纤维化,2.25%发生肝硬化,3.5%为NASH。肝脂肪变已成为肝移植患者常见并发症之一,其与移植后肥胖、他克 莫司的应用、糖尿病、高脂血症、高血压以及移植前肝脏基础疾病(酒精性肝病和脂肪肝)等密切相关。 

  法国1项研究对156例肝移植患者随访5年,结果显示,51.7%的患者发生代谢综合征(MS),危险因素为基础疾病是酒精性肝硬化、丙型肝炎肝硬化以及移植前有糖尿病,但MS并不增加这些患者心血管事件的发生。 

  NAFLD与代谢紊乱 

  即使是体重、血脂、血糖均正常的NAFLD患者,在随访中糖脂代谢紊乱和冠心病发病率亦显著增高。 

  有研究表明,NAFLD比体质指数和腰围更能准确反映危险因素聚集和动脉硬化。 

  澳大利亚学者对109例NAFLD患者随访11年后发现,NAFLD患者糖尿病和MS发生率明显高于无脂肪肝患者。 

  高鑫等研究显示,与无脂肪变患者相比,肝脂肪变患者即使代谢正常,其空腹胰岛素和稳态胰岛素评价指数(HOMA-IR)也显著升高,24小时动态血糖平均水平显著增高,夜间血糖升高,认为肝脂肪变导致肝脏胰岛素抵抗(IR),后者早于外周IR,且又可加重外周IR。 

  美国学者认为,2型糖尿病患者NAFLD/NASH患病率高于原先估计水平,因为绝大多数NAFLD患者ALT水平在正常范围内,建议对糖尿病患者尽早进行干预,预防NAFLD发生,将筛查糖尿病的方法用于NASH患者,以提高NAFLD/NASH检出率。 

  有资料表明,NAFLD患者心血管疾病(CVD)发生率增高。对糖尿病、高血压、高脂血症等进行校正后,NAFLD仍是CVD额外的危险因素。 

  在对NAFLD长期随访中,CVD是最主要死因。但劳勒等的荟萃分析表明,仅有3项研究显示NAFLD与CVD发生相关,因为丙氨酸氨基转移酶 (ALT)和谷氨酰转移酶(GGT)水平增高并不等同于NAFLD,还需要进一步研究。阿迪诺尔菲等认为NAFLD可促进慢性丙肝患者动脉硬化的发生。 

  最近提出,肠道脂质增加可激活肠-脑-肝轴抑制肝依赖性葡萄糖产生。肥胖和IR时,下丘脑对脂质信号抵抗破坏了对肝糖的调节从而损害糖稳态,因此有关内分泌激素与NAFLD发病的关系受到关注。 

  意大利学者发现,NASH患者甲状腺功能减低发生率显著高于其他慢性肝病和正常人群,伴甲减的女性NASH患者发生HCC风险增加3倍。 

  斐子(Ayako) 等在美国肝病研究学会(AASLD)年会上报告的研究显示,绝经后女性脂肪肝发生率增高,且汇管区炎症严重,而没有雌激素替代治疗者汇管区炎症更严重。 

  自然转归和预后 

  NAFLD对肝脏健康的影响在不久的将来可能会变得愈来愈严重。 

  在NAFLD漫长病程中,NASH为从非酒精性脂肪肝(NAFL)发展至肝硬化的限速步骤。NAFL患者肝病常呈静止状态(除非受到”二次打 击”发生了NASH),随访10~20年肝硬化发生率仅0.6%~3%,而NASH 患者10年内肝硬化发生率为15%~25%。 

  拉菲克等对173例NAFLD患者随访18.5年结果显示,总死亡率为59.5%,NASH患者肝病死亡显著高于单纯脂肪肝(SFL),但两者 总死亡率并无显著差异,主要是因为NAFLD个体首要死因并非肝硬化肝癌(6.9%),而是CVD(12.7%)和肝外恶性肿瘤(8.1%)。就肝病本身 而言,NAFLD转归主要取决于其肝脏组织学类型,而要评价肝硬化相关影响至少需要20年以上时间,只是目前多数研究随访时间不够长到评估其临床结局。 

  美国学者认为,Child-Pugh评分B、C级的NASH相关肝硬化患者与丙肝肝硬化的死亡率并无差异,腹水、肝性脑病、消化道出血和肝癌等并发症发生率也基本一致。 

  日本学者对137例NASH患者随访17年发现,肝癌5年累计发生率为7.6%,危险因素为年龄、AST水平、炎症活动、进展性肝纤维化。 

  里夫斯等报告,英国纽卡斯尔大学癌症中心2009年1~8月收治的73例HCC患者中,27%为NAFLD所致,较1995-2000年明显增高(3%)。 

  来自2009年AASLD年会的一项研究显示,NAFLD增加了无肝硬化HCC的风险,NAFLD所致HCC中肝硬化仅占10.5%。 

  来自中国香港和杭州的研究表明,对于HBV感染者,并存的SFL及MS通过糖脂毒性促进肝纤维化进展并增加癌变风险,降低干扰素抗病毒治疗的持久病毒学应答率。 

  诊断 

  影像学检查不能区分NAFL和NASH,难以早期发现肝硬化。 

  肝脏组织病理学诊断至今仍是诊断NAFLD的“金标准”, 并可准确区分NAFL和NASH及判断纤维化程度。最近Brunt等认为,汇管区慢 性炎症与NASH患者纤维化进展密切相关。Tandr 认为,小泡性肝脂肪变也是反映NAFLD严重程度的病理特征。来自AASLD年会的文献显 示,ALT正常的NAFLD患者中,经肝活检发现NASH或可疑NASH者占36%,故ALT正常与否不能作为判断NASH的指标。 

  放射影像学检查目前被广泛用于NAFLD的日常诊断。腹部超声和CT检查对无明显肝纤维化的弥漫性脂肪肝诊断的敏感性高,MRS可准确判断肝脏脂肪含量。然而这些影像学检查不能区分NAFL和NASH,难以早期发现肝硬化。 

  肝脏瞬时弹性超声用于慢性病毒性肝炎患者纤维化诊断具有无创、快速、客观等优点,来自香港和法国的研究显示肝脏瞬时弹性超声对合并内脏性肥胖的NAFLD患者肝纤维化的诊断同样有价值。 

  以众多临床参数(例如老年、肥胖症、糖尿病、高甘油三酯血症、高血压等)为基础的判别模型虽有助于NASH和进展性肝纤维化的诊断,但其实际应用价值仍待明确。较多研究显示,血清细胞角蛋白(CK)-18可鉴别SFL和NASH。