脂肪肝形成:与三种因素密切相关
2019-04-15

上海市科学技术委员会科普项目资助(项目编号18dz2307300)

专家支持/上海交通大学医学院附属新华医院消化内科主任医师 范建高

 

 

过去的30余年,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)从一种鲜为人知的少见疾病发展为全球最常见的慢性肝病。当前全球大约20%-30%的成人有非酒精性脂肪性肝病,其中10%-30%为其严重类型非酒精性脂肪性肝炎(NASH),后者可通过肝纤维化进展为肝硬化和肝细胞癌。非酒精性脂肪性肝病还可发生在慢性病毒性肝炎和嗜酒患者,从而增加肝损伤的严重性。此外,非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎还与2型糖尿病、动脉硬化性心脑肾血管疾病以及恶性肿瘤的高发密切相关。随着肥胖和代谢综合征的流行,包括我国在内的全球非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎患病率仍在不断攀升,非酒精性脂肪性肝病的临床负担、经济负担及其对患者生活质量的影响愈来愈严重。

然而,至今尚乏无创诊断非酒精性脂肪性肝炎的理想方法和特效药物,非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的有效治疗现仅限于改变生活方式,部分病例甚至要通过代谢手术和肝脏移植来治疗代谢紊乱及终末期肝病。只有提高对非酒精性脂肪性肝病发病机制、临床特征、自然史异质性的认识,知道现有非酒精性脂肪性肝病诊疗的困境,才能通过临床研究寻找突破口,有效提高非酒精性脂肪性肝病的诊治水平。

                                 

 

1. 胰岛素抵抗是非酒精性脂肪性肝病发病的重要原因

大量流行病学研究表明肥胖和代谢综合征是非酒精性脂肪性肝病的重要危险因素,非酒精性脂肪性肝病是肥胖和代谢综合征累及肝脏的病理表现,胰岛素抵抗是非酒精性脂肪性肝病发生的重要机制。胰岛素抵抗通常根据葡萄糖调节的胰岛素抵抗来测定,对非酒精性脂肪性肝病患者来说检测抗脂肪分解的胰岛素抵抗更重要,后者主要根据胰岛素处理血浆游离脂肪酸或甘油的能力来测定,然而至今尚无标准的检测方法可供参考。胰岛素抵抗时高胰岛素血症剌激肝脏脂质的从头合成,但是肝脏的甘油三酯主要来自脂肪组织脂解的游离脂肪酸。胰岛素可以促进肝脏从血液中摄取游离脂肪酸及合成甘油三酯、增加脂质的从头合成,并且抑制脂肪酸的氧化和肝脏极低密度脂蛋白的分泌。一方面,胰岛素抵抗和高胰岛素血症诱发肝脏脂肪蓄积,另一方面肝脂肪变本身也可诱发和加剧肝脏胰岛素抵抗,两者高度相关且互为因果。尽管偶尔例外,这种密切关联至少提示胰岛素抵抗和脂肪肝有共同的发病机制或危险因素。近年来,肠道微生态在非酒精性脂肪性肝病发病中的作用不断被证实,肠菌紊乱通过诱发胰岛素抵抗和肥胖促进肝脏脂肪合成,并通过内毒素、内生性乙醇等代谢产物激活库普弗细胞诱发肝脏损害,从而导致脂肪性肝炎。

 

2. 遗传因素参与非酒精性脂肪性肝病的发病

非酒精性脂肪性肝病发病机制复杂,主要涉及遗传、表观遗传、膳食、肝脏糖脂代谢、肠道微生态和环境因素的相互影响。导致世界不同地区非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎流行的危险因素除了不良饮食习惯和生活方式外,还有遗传因素。非酒精性脂肪性肝病患病率在种族之间的差异主要与遗传有关,重要的易感基因为PNPLA3基因多态性。PNPLA3与肝脂肪变、脂肪性肝炎、肝纤维化和肝细胞癌风险增加有关。最近发现,TM6SF2的基因变异既与非酒精性脂肪性肝病进展也与心血管疾病风险增加有关。当前需要探讨这些易感基因促进疾病的进展的机制和病理生理过程。非酒精性脂肪性肝病是遗传与环境因素相互作用的复杂疾病,患者基因的轻微变异与环境因素相互作用共同决定疾病的表型和进展。然而,人类基因的组成几千年保持稳定,而环境因素改变以及饮食和生活方式才是当前非酒精性脂肪性肝病患病率快速增加的主要原因。当然也不能忽视基因的作用。尽管当前遗传学的进展还不能造福临床诊疗,了解基因变异如何发挥作用能够增加对发病机制的认识并为将来的精准诊疗服务,如:疾病分层以及研发新药靶点。

愈来愈多的研究表明,子宫内的环境和分娩后的饮食的互相作用参与后代非酒精性脂肪性肝病的发病。孕妇肥胖或围产期受到一些营养和环境因素剌激可以导致后代的生理和代谢改变,进而增加后代肥胖和非酒精性脂肪性肝病的发病风险。同样地,膳食诱导的母亲肥胖动物或在围产期高脂饮食的后代容易发生非酒精性脂肪性肝病。非酒精性脂肪性肝病的生命编程机制涉及后代肠道菌群和固有免疫系统的改变及其相关DNA的表观遗传变化。

 

3. 代谢正常的非酒精性脂肪性肝病和“瘦人”脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病和代谢紊乱之间有内在联系,共同机制包括胰岛素抵抗、氧化应激、内质网应激以及系统性低度炎症反应。然而,并非所有非酒精性脂肪性肝病患者都有肥胖和代谢紊乱。不管体重是否超标,非酒精性脂肪性肝病都可发生在无代谢紊乱的患者。代谢正常的非酒精性脂肪性肝病患者可能有特定的和未被认识到的危险因素参与非酒精性脂肪性肝病的发病,例如鼾症相关血红蛋白增多、铁负荷过重以及遗传易感基因,研究这些因素有助于发现非酒精性脂肪性肝病的新机制和新的干预靶点。

“瘦人”非酒精性脂肪性肝病在亚洲包括中国成人中多见,主要指BMI介于19-23kg/m2的非酒精性脂肪性肝病,患者可能有腰围增粗的腹型肥胖、体脂含量或体脂比例增加的隐性肥胖、少肌症、以及近期体重增长增加3%-5%相关的代谢应激。瘦人非酒精性脂肪性肝病瘦人非酒精性脂肪性肝病和代谢正常的非酒精性脂肪性肝病通常是非酒精性脂肪性肝病的早期表现,这类患者稳态模型的胰岛素抵抗指数往往增高,随访中肥胖、血脂紊乱、高血压病、糖尿病和代谢综合征的发病率高于无脂肪肝的对照组,并且肝病进展速度和不良结局比通常的非酒精性脂肪性肝病好。