肠道微生态与物质代谢有关
2016-01-04

来源:沈峰 范建高

        NAFLD被认为与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)相关的超重/肥胖、2型糖尿病和高脂血症等代谢紊乱有关,是胰岛素抵抗综合症(insulin-risistant symdrome,IRS)或代谢综合症(metabolic syndrome,MS)的组成部分。肠道微生态构成和功能改变可以通过影响能量吸收和储存、产生肥胖、促进胰岛素抵抗、胆碱缺乏、干扰胆汁代谢、产生内源性乙醇等机制影响物质代谢,这些均与NAFLD发生或从单纯脂肪性肝病进展至NASH有关。

  1. 肠道微生态与能量吸收、储存

    基础研究显示,肠道菌群能调节能量代谢。例如,在多形拟杆菌细胞蛋白质组中含172种糖基水解酶、11种与宿主产物降解有关酶类、163种外膜多糖结合蛋白质及20种糖转运相关蛋白,该类菌属具有分裂糖苷键的能力,能降解人体无法吸收的植物多糖,从而增加10%~15%的能量吸收,并进一步增加宿主的体脂含量。动物试验发现成年无菌C57BL/6小鼠若移植入普通小鼠回盲部的肠道微生物后其体脂含量及附睾脂肪重量分别增加57%、61%,肝脏甘油三酯含量增加2~3倍,提示肠道微生态的改变显著影响了宿主能量的获得和储存。

肠道微生物调节能量还可能与以下机制有关:①发酵碳水化合物生成短链脂肪酸,后者可以促进肝脏甘油三酯的从头合成;②抑制肠粘膜上皮中禁食诱导脂肪因子(fasting-induced adipose factor ,Fiaf)的生成(又被称为类血管生成素4,一种可以抑制脂蛋白脂酶活性的蛋白质),从而使脂蛋白脂酶持续表达,结果增加了脂肪酸的摄入和肝脏甘油三酯的堆积;③影响外周脂肪组织和肝脏细胞中磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMP-activated  protein  kinase,AMPK)活性进而抑制了脂肪酸氧化的关键酶(如乙酰辅酶A羧化酶,肉毒碱棕榈酰转移酶)。AMPK是一种在细胞内行使能量代谢调节的蛋白激酶,它主要的特征是能与AMP结合,通过AMP感知细胞的能量水平和代谢平衡来调节酶的活性,在肥胖、糖尿病的发病机制中起重要作用。

  1. 肠道微生态与肥胖

肥胖,尤其是中心型肥胖,是人类NAFLD的主要危险因素。微生物学研究对肥胖及消瘦人群肠道微生物结构进行对比,发现菌群比例存在一定的差异。动物试验也发现,小鼠肠道菌群中90%以上由拟杆菌门和硬壁菌门组成,二者比例的改变可以影响能量的吸收。与同窝出生的瘦ob/ob小鼠相比,肥胖小鼠肠道中硬壁菌门菌群数量较拟杆菌门显著增加,对无菌小鼠灌注来自于肥胖小鼠的肠道微生物2周后,可以发现能量吸收效率加强并且体重增加。

     Kalliomaki等一项队列研究测定了婴儿出生时肠道菌群的组成差异,随访至7岁,发现体重正常组与超重或肥胖组相比出生时双岐杆菌的含量显著增高而金黄色葡萄球菌含量较低,认为肠道菌群异常的出现早于肥胖的发生。

  1. 肠道微生态与IR

IR在2型糖尿病、MS及NAFLD发病中起重要作用,而NAFLD也被认为是IR在肝脏的表现形式。IR除了引起肝细胞脂肪变外,肝脏IR也能促进肝细胞的损伤和炎症。

    肠源性内毒素所致IR主要是通过TLR4-CD14受体复合物介导。TLR4通常表达在胰岛素靶细胞,通过外源性配体(如LPS)和内源性配体(如游离脂肪酸)的激活刺激促炎症激酶如JNK、IKK及 p38产生,抑制胰岛素受体底物磷酸化,损伤胰岛素信号转导通路,导致IR和炎症的产生。TLR4受体的激活也使促炎基因的转录增强,结果细胞因子、趋化因子、活性氧及花生四稀酸产物增加,产生细胞胰岛素脱敏。Cani等 使用非吸收性抗生素(新霉素)联合高脂饮食喂养小鼠与单纯高脂饮食喂养组对照,发现二组回盲部微生物的组成具有明显差异,干预组小鼠的肠粘膜渗透性、内毒 素血症水平、体重、内脏脂肪组织的脂肪含量及氧化应激水平均有所下降,糖耐量异常得到显著改善,推测与新霉素减少肠源性内毒素产生有关。

  1. 肠道微生态与胆碱代谢

食物中缺乏甲硫氨酸和胆碱被认为与肝细胞脂肪变的发生和进展有关,摄入增加后则症状可逆。以甲硫氨酸-胆碱缺乏的饮食喂养小鼠4周后可以复制NAFLD或NASH的模型,表现为肝酶升高,肝脏甘油三酯沉积和脂质过氧化发生。而肠道微生物可以通过酶催化将饮食中胆碱进行生物转化,其终产物被肝脏代谢清除,胆碱含量的减少容易使脂肪聚积在肝脏出现细胞脂肪变。动物试验发现,高脂喂养小鼠可以刺激肠道菌群胆碱转化酶的活性增强,从而导致宿主胆碱生物利用度的下降,发生NAFLD。

  1. 肠道微生态与胆汁代谢

    肝脏分泌的胆汁酸在脂肪类食物的乳化,脂溶性维生素的吸收中起关键作用,也能抑制小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO)和细菌移位的发生从而保持粘膜屏障功能及肠内环境的稳定。而一些微生物则能通过合成胆盐水解酶影响胆汁酸的代谢,干扰能量和脂类代谢的信号通路,进而引起脂质过氧化及脂肪酸在肝脏的沉积。Martin等将人类婴儿菌群灌注在无菌小鼠肠道中并定植,发现其回肠末端牛磺酸结合胆汁酸的含量增高,血浆脂蛋白水平下降,而肝脏甘油三酯含量则增加。推测肠道菌种的改变,如乳杆菌属及双歧杆菌的增多可以促进胆汁的肝肠循环,通过抑制肝细胞VLDL及LDL合成和分泌进而导致肝脏甘油三酯沉积。

  1. 肠道微生态与内源性乙醇

Cope等[13]使用呼气试验发现肥胖雄性C57BL/6小鼠内源性乙醇显著高于对照组,经新霉素治疗后乙醇量下降50%以上,提示尽管没有酒精的摄入,但肠道微生物产生内源性乙醇在NAFLD发病中起一定作用。

乙醇或其在体内代谢物乙醛,会增加活性氧自由基、高价氮氧合酶的产生、并进一步改变肠道菌群的种类或比例(如革兰氏阴性杆菌繁殖增加),这些因素单独或联合作用于肠道黏膜,使其完整性受到破坏,黏膜屏障受损,肠道通透性增加,导致细菌移位,最终使门静脉内毒素水平升高。